[優能天然營養素 Nutriferon] 對慢性C肝病患之臨床試驗 @ 嘉康利 Shaklee

[干擾素 Interferon] 慢性C肝病患食用健康食品添加物EH0202後的無對照組研究 臨床研究報告(英翻中)

實驗背景：這個實驗我們檢視EH0202 這項目前已知具有誘導干擾素的功能，由四種藥草萃取的混合物，對於慢性C肝RNA 病毒濃度的效果。

方法：這項實驗採用無對照組研究。研究對象每天攝取含有EH0202的食物，持續三個月，相當於每日攝取1克的乾燥藥草。實驗開始前一個月和使用EH0202治療後三個月，檢視臨床症狀、血液項目、生化項目、尿液以及HCV-RNA濃度。

完成實驗的35人中，抑鬱的症狀改善（治療前6人有此症狀，EH0202治療後只剩2人）、腹漲感（治療前2人有此症狀，治療後全部改善）、噁心和嘔吐（治療前2人有此症狀，治療後剩下1人）。血液和生化檢查的數據沒有改變。原本帶有高病毒濃度的病患，在服用EH0202治療三個月後，HCV-RNA濃度明顯的降低。使用EH0202治療的病例，沒有發現嚴重副作用。

結論：研究結果顯示EH0202應該可以安全且有效的治療慢性C肝。不過最好經過更進一步的研究確認。

關鍵字：hepatitis C（C肝）、health food（健康食品）、food additive（食品添加物）、HCV-RNA（C型肝炎RNA濃度）、interferon（干擾素）

引言：

近年來，使用健康食品的人口增加，反映出大眾普遍認知可利用減肥和瘦身來增進身體健康。不過，這些健康產品只有少數經過臨床研究評估其安全性和有效性。

EH0202 是一項由日本東京Yamanouchi 製藥公司所研發的健康食品添加物。這是經由四種已知可以刺激巨噬活化作用的藥草萃取物（種類如下）。Yasuhiko Kohima博士是第一位在1970年發表干擾素（IFN）的人，也是這個領域最重要的專家之一，他和他的研究人員一起篩檢日本常用的二百多種傳統中藥草配方。根據這項研究篩選出四種可誘導干擾素也能當作食品添加物的藥草。種類如下：南瓜子（Cucurbita moschata）、車前草種子（Plantago asiatica）、日本忍冬（Lonicera japonica）和紅花（Carthamus tinctorius）。EH0202就是由上述四種藥草所萃取提煉而成。

研究顯示EH0202可以降低罹患豬繁殖和呼吸症候群的豬隻發生病毒性肺炎的機率和死亡率。此外，更年期婦女口服EH0202六個月後，更年期症狀改善，且當血中濾泡刺激素(FSH)降低時，提高顆粒性細胞生長因子(GM-CSF) 濃度。由此可見EH0202具有刺激免疫機能進而改善內分泌失調的功能。

干擾素已被用來治療慢性C肝，EH0202也顯示具有刺激實驗動物巨噬細胞和提高干擾素濃度的功能，所以我們針對EH0202對於慢性C肝病患RNA病毒陽性者、臨床症狀和血液、生化檢查的治療效果，作了一項無對照組的研究。

方法：

病患-

研究對象包括50位患有慢性C肝的病人（26位男性和24位女性；年齡在28-80歲；mean±SD，平均60.5歲±10.4歲標準偏差）。病患根據HCV血清型分組：group1有27人；group 2有7人；1人沒有被歸類。35位病患中有15位曾經接受干擾素治療。因此EH0202效果評估實驗不包括這15人，但他們會跟其他病患一起接受產品安全性分析。

在接受EH0202治療過程中，22人使用肝臟治療藥物。13位病患在研究前及研究期間服用ursodeoxycholic acid治療。5人在使用EH0202治療期間第一次開始服用ursodeoxycholic acid。2位病患結合ursodeoxycholic acid和甘草素治療；1位病患結合甘草素和Kantec（馬落替酯，日本東京第一製藥）及Proheparum S（肝水解，日本東京Kaken製藥）錠劑。一位病患結合使用牛磺酸粉末和ursodeoxycholic acid。每位病患都接受Aminoleban（一種支鏈性胺基酸）、Shosaiko-to（一種柴胡根部提煉的配方）、Proheparum 錠劑。

實驗產品

這項研究使用市售的EH0202產品InterPunch（日本東京Sanwell製造）來當作實驗產品。EH0202是南瓜子（Cucurbita moschata）、車前草種子（Plantago asiatica）、日本忍冬（Lonicera japonica）和紅花（Carthamus tinctorius）四種藥草萃取混合物。這些藥草經過乾燥和壓縮，然後再加上乾藥草重量10倍的水所製成。混合物在95±5℃中加熱30分鐘以萃取其成分。將萃取物過濾和濃縮，加上lactulose, 麥芽糖醇（maltitol）和澱粉等成分。然後混合物會形成細小顆粒。最後將這些細小顆粒加上Bifidobacterium longum（龍生菌）便完成。每天兩包的InterPunch（1.5克×2包）劑量相當於1克的上述乾燥藥草。

實驗範圍

六種臨床診斷出的症狀如下：噁心嘔吐、腹痛、腹漲感、嘔血和便血、搔癢、抑鬱。以上是病患就醫時診斷及紀錄所得症狀。血液學檢查的範圍有：白血球計數、紅血球計數、血色素、血球容積、血小板計數、白血球分類計數。生化檢驗項目有：AST、ALT、ALP、GTP、ZTT、LDH、UN（尿素氮）、creatinine（肌酸酐）、Na、K、Cl、total bilirubin（總膽紅素）、total protein（總蛋白）、白蛋白、總膽固醇、三酸甘油脂。尿液分析項目包括：尿蛋白、尿糖和潛血反應。以Roche（羅氏）AMPLICOR 2.0定量分析儀測量HCV-RNA病毒濃度。以Lumipulse II Ortho HCV測量HCV抗體濃度；這項分析的標準上限為850KIU/ml。如果測量值高於上限，就將檢體適度稀釋後再測量一次。在服用EH0202前、一個月後、三個月後各測量一次。

統計分析

血液學檢查、生化檢驗、HCV-RNA病毒分析和HCV抗體分析是利用Student’s t-test 的統計方式來分析。合併用藥的效果是用χ²test分析。

結果

臨床症狀

服用前有六位病患出現抑鬱的症狀。在服用後一個月，六位病患中有四位（66.7﹪）的症狀改善。這四位病患的症狀在服用三個月後獲得更進一步的改善。（見表一）兩位出現腹漲感的病患，其中一位在服用一個月後得到改善（50﹪），三個月後兩位的症狀都得到改善（100﹪）。兩位病患有噁心嘔吐的現象，服用三個月後，一人的症狀改善了（50﹪）。

表一臨床症狀

病患人數(總人數: 35人)

症狀	初始	一個月	三個月
抑鬱	6	2	2
腹漲感	2	1	0
噁心/嘔吐	2	2	1
搔癢	1	1	1

血液和生化檢驗以及尿液檢驗

血液學檢驗，例如：白血球計數、紅血球計數、血色素、血球容積、血小板計數都沒有改變。（見表二）服用EH0202並不會改變白血球分類計數的結果（數據沒有改變）

表二服用EH0202對血液學檢驗數據的影響

	服用前	一個月	三個月
白血球計數(×10³/mm³)	3.9 ± 1.2	3.9 ± 1.2	3.9 ± 1.2
紅血球計數(×10⁴/mm³)	433 ± 53	431 ± 52	432 ± 50
血色素(g/dl)	13.6 ± 1.7	13.4 ± 1.6	13.4 ± 1.6
血球容積(%)	40.0 ± 4.6	39.6 ± 4.3	39.9 ± 4.3
血小板計數(×10⁴/mm³)	12.6 ± 5.1	12.5 ± 5.2	12.4 ± 5.1

數據是以mean ± SD來表示（n=34 ）

在生化檢驗中ZTT 值在服用前為17.5 ± 7.6IU/l；服用三個月後為18.4 ± 7.8 IU/l，數值明顯提高(p<0.05)。Na服用前為141.5 ± 2.2mEq/l；服用後一個月為142.7 ± 2.0mEq/l，數值也是明顯提高(p<0.01)。不過血中Na在服用三個月後濃度與服用前的數值差不多（141.1 ± 2.2mEq/l）。這些數據顯示在服用的期間肝功能和/或腎功能都沒受到影響。（見表三）停止服用EH0202後，血液和生化檢驗的結果也沒有改變。尿液檢驗的結果亦無明顯改變。

表三 EH0202對生化學檢驗數據的影響

	n	服用前	一個月	三個月
AST(IU/l)	35	59.7±29.2	61.1±30.2	57.4±28.5
ALT(IU/l)	35	70.6±39.6	68.9±37.9	66.4±35.4
ALP(IU/l)	35	335.1±162.0	341.4±168.9	342.9±170.7
GTP(IU/l)	35	53.9±53.8	52.7±48.8	50.6±35.8
ZTT(IU/l)	35	17.5±7.6	17.6±7.3	18.4±7.8*
LDH(IU/l)	35	199.4±41.4	198.2±35.4	193.8±31.6
total bilirubin(mg/dl)	35	0.8±0.3	0.8±0.3	0.8±0.4
total protein(g/dl)	35	7.4±0.5	7.4±0.4	7.3±0.5
Albumin(g/dl)	34	4.3±0.5	4.26±0.45	4.3±0.4
Urea nitrogen(mg/dl)	34	15.9±4.6	16.7±4.4	15.9±4.1
Creatinine(mg/dl)	34	0.7±0.2	0.7±0.2	0.7±0.2
Na(mEq/l)	34	141.5±2.2	142.7±2.0**	141.1±2.2
K(mEq/l)	34	4.1±0.4	4.2±0.4	4.2±0.4
Cl(mEq/l)	34	105.2±2.4	105.9±2.3	104.6±2.2
Total Cholesteral(mg/dl)	34	174.5±38.5	172.9±34.0	170.0±33.8
Triglycerides(mg/dl)	34	104.9±50.3	96.1±42.2	107.6±62.3

*p<0.05；** p<0.01 （與服用前比較）
數據是以mean ± SD來表示

HCV-RNA 濃度定量和HCV抗體效價

35位病患的HCV-RNA濃度在服用EH0202前、一個月後、三個月後平均值分別為734.4 ± 716.6 KIU/ml 、605.1 ± 471.1 KIU/ml、578.7 ± 437.9 KIU/ml（mean ± SD）。雖然HCV-RNA的濃度會隨著時間降低，不過降低的程度較不明顯。

接下來的實驗是將病患依照其HCV-RNA濃度分成四組，即低於100KIU/ml、100-499 KIU/ml、500-849 KIU/ml及高於850 KIU/ml。如圖一所示，在850-KIU/ml (n=12; p=0.044及p=0.024) 組的病患在服用一個月和三個月後，其HCV-RNA濃度明顯降低。在500-KIU/ml -849- KIU/ml (n=9; p=0.021) 組的病患在服用三個月後，其HCV-RNA濃度也顯著降低。不過大體來說，HCV-RNA濃度低於500KIU/ml的病患並沒有明顯的改變，除了一位服用前濃度為1.4KIU/ml的病患，服用一個月後降低到無法偵測的濃度。這名患者HCV-RNA濃度在停止服用一個月和三個月後仍然低於偵測值。研究結束後我們試著收集RNA病毒濃度的數據資料，但因為病患接受了各式各樣的藥物和療法，包括干擾素，所以根本不可能得到有效的數據。

圖一：經過AMPLICOR 2.0定量分析的HCV-RNA濃度，數據是以mean ± SD來表示。* p<0.05 （相較於治療前數值）

CV抗體效價的分析只取得25位病患完整的抗體數據。HCV抗體效價在服用前、服用一個月後和服用三個月後分別為66.44 ± 7.78HCV-Ab index、 67.17 ± 7.00HCV-Ab index、66.83 ± 8.23HCV-Ab index。也就是說接受EH0202治療後，HCV抗體效價並沒有改變。上述組別進一步分析，也沒有發現顯著的改變。

HCV-RNA濃度顯著降低的病患其HCV-RNA濃度和AST/ALT濃度並沒有明顯的關聯。此外，我們採用χ²test區分有使用其他藥物和沒有使用其他藥物患者在HCV-RNA濃度上的不同。這項研究也將併用常用藥ursodeoxycholic acid使得HCV-RNA濃度改變和未併用此藥的病患做比較。結果顯示所有的病例都沒有明顯的改變。臨床症候/症狀改善和病毒量之間也沒有發現特定的趨勢。

不良反應

一位71歲女性病患在服用EH0202的第一個月有輕微的腹瀉症狀，但繼續服用後腹瀉的情況就消失了。一名60歲男性病患在服用EH0202的第三個月有輕微的腹漲感，但並不需要停藥。沒有發現其他的不良反應。

討論

日本目前約有四百萬名的病毒性肝炎病患。而且罹患C型肝炎的病人應該超過一百萬人。美國已知有四百萬人罹患C型肝炎。肝炎造成全球人口健康的問題，因此更需要特別的醫療治療。

一般治療慢性C肝的方式是消滅C型肝炎病毒和抑制肝炎發展。干擾素是消滅C型肝炎病毒唯一的治療方式；然而並非總是能夠得到效果，而且還會產生副作用。最近慢性C肝有了更有效的治療方法，就是合併使用干擾素和ribavirin；不過尚未看到完整的治療效果，這項治療也會伴隨以下副作用：顆粒性白血球減少、血小板減少、類流感症狀。

目前這項針對EH0202對於慢性C肝效果的研究並未採用對照組。另外，在使用EH0202治療前、一個月後和三個月後都要檢視臨床症狀、血液學檢驗、生化學檢驗和HCV-RNA濃度。最引人注意的發現就是原本HCV-RNA濃度超過500KIU/ml的病患其病毒濃度顯著降低。就是說C肝RNA病毒濃度在500-849KIU/ml的病患以EH0202（p<0.05）治療三個月後；以及濃度超過850KIU/ml的病患治療一個月和三個月後病毒濃度都顯著的降低。此外少數病患的臨床症狀也獲得改善，不過並非所有研究對象。

AMPLICOR 2.0測試儀的變異係數為18﹪到39﹪。在這項研究中，高病毒濃度(超過850KIU/ml)的病患（平均為1447KIU/ml-951KIU/ml）在使用EH0202治療後濃度降低了65.7﹪，這項數據也剛好落在上述的變異係數範圍內。因此這項研究並不能提供明確的結論，必須再進一步研究。動物實驗研究顯示，EH0202可提升乳牛血中噬菌活性。報告也顯示口服EH0202的老鼠其腹膜巨噬細胞的噬菌活性和血中干擾素的製造增加。這些動物實驗研究顯示EH0202可以誘導體內的干擾素，進而增加抗病毒活性。

AST和ALT濃度不正常升高的慢性C肝病患，經EH0202治療後並未降低或改變，即使HCV-RNA濃度明顯降低。因此病毒數量和肝功能並沒有明顯的關聯。報告顯示肝臟疾病的預後取決於AST和ALT濃度是否下降。相對的，病毒濃度和C肝病患的臨床症狀改善是否有直接的關聯尚未得知。使用EH0202治療C肝時，無論有沒有合併使用其他藥物，都會因為EH0202使得病毒濃度降低且提昇干擾素而達到效果。此外，由於C肝病毒並非只造成發炎現象，還可能導致肝癌，所以還是要盡可能的降低病毒效價。

即使只有少數病人在研究開始時出現臨床症狀，但症狀改善的結果還是值得注意。在服用EH0202治療三個月後，6名出現抑鬱現象的病人，4名獲得改善；2位出現腹漲感的病人都獲得改善；2名出現噁心嘔吐的病患，1位症狀改善。使用EH0202治療期間和治療後都沒有出現臨床症狀惡化的現象。這些研究發現顯示EH0202也可以提昇生活品質，這樣一來，EH0202也可以作為有效的抗病毒健康食品添加劑。不過這項論點還需更進一步的研究來證實，因為目前只是一項沒有對照組的研究，還不足以支持這樣的論述。

這項實驗發現兩種不良反應。一項是輕微的腹瀉，出現在服藥的第一個月。病患在很短的時間內就恢復正常，且繼續服用EH0202，因此被認為是短暫性的症狀。由於本實驗使用的InterPunch 產品中含有Bifidobacterium longum，腹瀉症狀很有可能就是這種細菌所引起的。另外一項不良反應是一名60歲的男性病患出現輕微的腹漲感，不過由於症狀很輕微，所以沒有停藥的必要。沒有其他的不良反應出現在這35位受試者，或另外15位服用EH0202但不能接受效果評估的病患。這些研究顯示每天口服EH0202，三個月後並未出現任何嚴重的不良反應，因此這項產品應該安全無虞。

高劑量的干擾素可能具有毒性，因為密集的干擾素治療會影響免疫調節並引起中樞神經、內分泌和/或消化系統的副作用。相較於直接的干擾素治療，利用各種方式間接刺激體內干擾素的產生，並未出現任何不良的反應。因此EH0202也符合這項需求，且口服EH0202治療是安全的。

這項研究發現EH0202在服用一個月後就可以降低慢性C肝病患的病毒濃度。而且EH0202的效果對於高病毒濃度病患更具優勢。EH0202也許可以改善某些特定症狀，例如：抑鬱。沒有嚴重的不良反應、血液和生化檢驗沒有惡化證實口服EH0202治療的安全程度。這項初步研究的結果可知EH0202應該是一項有效的健康食品添加物，可應用在慢性肝炎，如C肝的治療上具有抗病毒的活性，不過更多進一步的研究來證實EH0202的安全性和有效性是必要的。

參考文獻：